近日，“魏則西事件”將百度競價排名、醫(yī)療市場化等問題推上了輿論的風(fēng)口浪尖，同時，腫瘤免疫治療技術(shù)也成了又一個“疫苗之殤”。新技術(shù)的發(fā)展是一個不斷“試錯”和“完善”的過程。醫(yī)療新技術(shù)的“試錯”成本是慘痛的。對于腫瘤患者而言，我們一方面期待新技術(shù)帶來生的曙光，一方面又不希望成為那個“試錯”下的生命“成本”。在精準(zhǔn)醫(yī)療的新時代下，新技術(shù)作為新時代的推動者受到各界的追捧。“魏則西事件”不僅是對腫瘤免疫療法技術(shù)的臨床應(yīng)用的拷問，也提醒我們關(guān)注腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域新技術(shù)的臨床實(shí)踐現(xiàn)狀，筆者也希望借此事件，對腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域熱門技術(shù)——液態(tài)活檢和二代測序技術(shù)的規(guī)范化進(jìn)行探討，期待社會各界對新技術(shù)的”狂熱“能隨著新技術(shù)規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化回歸理性，健康有序的實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化研究到臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)變。
值得慶幸的事，液體活檢和二代測序技術(shù)規(guī)范化已經(jīng)邁出了第一步。從近期舉辦的第13屆肺癌高峰論壇上形成“液體活檢和二代測序臨床共識”，到我國首部二代測序共識，再到衛(wèi)生部臨檢中心的NGS室間質(zhì)評等，臨床專家、技術(shù)專家、監(jiān)管部門等齊力推動腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療與技術(shù)規(guī)范的共同進(jìn)步。
液體活檢——組織活檢的補(bǔ)充
在腫瘤本身的發(fā)生發(fā)展及后續(xù)治療藥物的干預(yù)下，腫瘤的遺傳學(xué)背景可能一直處于動態(tài)變化的過程。因此，僅根據(jù)初診時穿刺標(biāo)本所反映的腫瘤分子特征來指導(dǎo)腫瘤的后續(xù)治療可能會產(chǎn)生偏歧，而外周血的檢測是一種非侵入性的方法，相比于組織檢測更加便捷，并能實(shí)現(xiàn)實(shí)時檢測。目前，可用于液體活檢的材料主要有CTC、ctDNA、循環(huán)microRNA和Exsome（外泌體）。
液體活檢臨床應(yīng)用前景非常廣泛，然而現(xiàn)階段，液體活檢用于早篩、輔助診斷抑或術(shù)后監(jiān)測，還僅限于科研探索，亟待大規(guī)模的臨床研究驗(yàn)證。液體活檢和組織活檢各有優(yōu)勢和不足，在第13屆肺癌高峰論壇中，臨床專家和技術(shù)專家對于液體活檢和組織活檢的抉擇問題進(jìn)行了激烈的討論，多數(shù)觀點(diǎn)主張，液體活檢現(xiàn)階段只能作為組織活檢的補(bǔ)充。
臨床應(yīng)用與臨床研究是決然不同的概念
在第13屆肺癌高峰論壇中，與會專家強(qiáng)調(diào)“在一個新技術(shù)出現(xiàn)之后，我們一定要做到在患者的利益、科學(xué)的發(fā)現(xiàn)、倫理的要求中找到一個平衡點(diǎn)，不能偏頗一方，一旦這幾個方面之間出現(xiàn)矛盾沖突時，我們要記住“患者至上”，這是倫理學(xué)上的基本要求。”對于液態(tài)活檢和NGS技術(shù)的臨床應(yīng)用要明確“哪些可以應(yīng)用到臨床，如小的PANEL或小的檢測可以檢測現(xiàn)在市場上CFDA已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物的檢測，這些可以應(yīng)用到臨床。至于更多的研究，仍然處于研究階段，我們應(yīng)該把它列入到臨床研究。臨床應(yīng)用與臨床研究是決然不同的概念，我們不能把這兩者混淆在一起。”
ARMS技術(shù)依然是主流技術(shù)，NGS技術(shù)臨床實(shí)踐長路漫漫
液體活檢技術(shù)包括：ARMS（包括superARMS），ddPCR（包括BEAMing），NGS。
ARMS技術(shù)是目前法規(guī)支持的腫瘤基因檢測的主流方法，ARMS技術(shù)普及度高，適合醫(yī)院廣泛開展，簡便快速，特異性好，是目前醫(yī)療市場主流的腫瘤基因突變檢測產(chǎn)品。2015年EMQN室間質(zhì)評統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)也印證了這一點(diǎn)，參評實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用的主流商業(yè)試劑盒AmoyDx、Qiagen等均采用ARMS法。在目前獲批靶向藥物靶點(diǎn)有限的情況下，ARMS技術(shù)在一段時間內(nèi)依然是主要技術(shù)。EGFR血檢共識提出“目前成熟且常用的血液EGFR基因突變檢測方法是ARMS法”，會議共識也提出“檢測已知的、單個臨床可藥物抑制的靶點(diǎn)，液體活檢技術(shù)推薦ARMS法”。同時，會上技術(shù)專家也介紹了一種新的ARMS技術(shù)——SuperARMS 技術(shù)，其具有ARMS技術(shù)簡便快速、敏感度高、特異性好，技術(shù)平臺普及度高，適合醫(yī)院廣泛開展的有點(diǎn)，同時檢測靈敏度進(jìn)一步提高。目前僅應(yīng)用于已知突變的轉(zhuǎn)化性研究，未來有望成為普及性的臨床血液檢測方法。ddPCR 技術(shù)的敏感度相對高，相對精確絕對定量，技術(shù)有待普及，試劑盒研發(fā)不易，敏感度或有瓶頸，目前適用于轉(zhuǎn)化性研究，未來有望用于動態(tài)監(jiān)測。
ARMS（包括Super-ARMS）和ddPCR技術(shù)均只能檢測已知突變，隨著靶點(diǎn)研究的深入和靶向藥物的增多，存在一定的技術(shù)瓶頸。NGS可檢測未知突變，檢測基因數(shù)量不受限，無疑是一個很好的補(bǔ)充。臨床專家認(rèn)為“在日后的診療中，由于越來越多的原發(fā)或繼發(fā)性耐藥的發(fā)生，未來驅(qū)動基因的檢測決不是一次性就可解決的問題，需要伴隨治療過程進(jìn)行動態(tài)的檢測，NGS的應(yīng)用必不可少”，會議共識也提出“檢測已知的、多個平行臨床可藥物抑制的靶點(diǎn)，液體活檢技術(shù)推薦NGS方法。用于發(fā)現(xiàn)未知基因，探索療效監(jiān)測、預(yù)后判斷和發(fā)現(xiàn)耐藥機(jī)制等，液體活檢技術(shù)建議使用NGS”。
但是，NGS建庫技術(shù)復(fù)雜，普及和標(biāo)準(zhǔn)化路漫漫，同時建庫過程原始信息丟失嚴(yán)重或成為敏感度潛力發(fā)揮限制因素。目前NGS技術(shù)還僅限于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中，實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用還有一段距離。技術(shù)專家提出NGS平臺能否真正在臨床落地，需要工業(yè)界，技術(shù)人員與臨床醫(yī)生的通力合作，才能將該技術(shù)真正受益患者。如：“1. 不斷優(yōu)化與提速的建庫與分析流程 2. 構(gòu)建藥物與突變的關(guān)聯(lián)性數(shù)據(jù)庫 3. 對臨床相關(guān)的意義解讀實(shí)行嚴(yán)格與標(biāo)準(zhǔn)化的證據(jù)分級4. 檢測與治療緊密合作，相互反饋，形成行業(yè)共識與共享的知識庫”；臨床專家也表示“目前對NGS的應(yīng)用，我們的疑問多過答案。1.如何對NGS技術(shù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。2. 大型臨床試驗(yàn)，如何解讀和理解基于特殊基因或特殊藥物、特殊檢測技術(shù)而設(shè)計(jì)的臨床研究結(jié)果？研究結(jié)果是否可指導(dǎo)常規(guī)臨床實(shí)踐？3.面對目前臨床常規(guī)成熟且推薦的檢測技術(shù)，二代測序的定位？4. 在目前可獲得靶向藥物有限的情況下，多位點(diǎn)、實(shí)時動態(tài)檢測，是否會陷入巧婦難為無米之炊的境地？5. 當(dāng)利用NGS檢測發(fā)現(xiàn)多個異常基時，如何合理安排藥物治療？“。可見NGS的臨床應(yīng)用還有許多技術(shù)、臨床的問題亟待解決，短期內(nèi)還難以實(shí)現(xiàn)從轉(zhuǎn)化研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)變。
二代測序技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化——我們在路上
近期，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）和中國腫瘤驅(qū)動基因分析聯(lián)盟（CAGC）聯(lián)合發(fā)布了《二代測序（NGS）技術(shù)應(yīng)用于臨床腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診斷的共識》，是我國首個關(guān)于二代測序臨床腫瘤診治的共識，旨在為二代測序技術(shù)應(yīng)用于臨床腫瘤驅(qū)動基因分析提供相關(guān)指導(dǎo)性建議，并規(guī)范臨床實(shí)踐。
同時，繼2015年公布首批腫瘤高通量測序試點(diǎn)單位之后，近期衛(wèi)生部臨檢中心發(fā)布了2015年全國腫瘤診斷與治療高通量測序（胚系突變）室間評估結(jié)果，評估結(jié)果相比于去年體細(xì)胞突變結(jié)果有了很大的進(jìn)步，本次實(shí)驗(yàn)室匯報(bào)的結(jié)果合格率為84.1%（體細(xì)胞突變室間質(zhì)評合格率僅為51.2%），100%正確的實(shí)驗(yàn)室占總實(shí)驗(yàn)室數(shù)的77.3%，見下表。由此可見，各臨檢實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)開始重視高通量測序技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化問題，高通量測序檢測的質(zhì)量在逐步的提升中。
精準(zhǔn)與規(guī)范同行，許患者一個更好的未來
隨著人類基因組測序技術(shù)的革新、生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)的進(jìn)步、以及大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)，精準(zhǔn)醫(yī)療的時代已經(jīng)到來，它將為病人提供更精準(zhǔn)、高效、安全的診斷及治療。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新技術(shù)——液體活檢和二代測序技術(shù)既有極高的科研價值，又具備改變臨床實(shí)踐的巨大潛能。我們期待通過臨床、技術(shù)專家和政府部門三方深入探討新技術(shù)醫(yī)療臨床實(shí)踐應(yīng)用問題，推動腫瘤精準(zhǔn)診療的規(guī)范化，許患者一個更好的未來。
關(guān)于艾德生物（股票代碼：300685）
廈門艾德生物醫(yī)藥科技股份有限公司（股票代碼：300685）聚焦在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療分子診斷領(lǐng)域，專注于科技惠民的技術(shù)創(chuàng)新，致力為患者提供合規(guī)、高品質(zhì)的診斷產(chǎn)品和服務(wù)，讓患者從精準(zhǔn)醫(yī)療中真正獲益。公司擁有國家企業(yè)技術(shù)中心、工信部專精特新小巨人企業(yè)、國家級制造業(yè)單項(xiàng)冠軍企業(yè)、博士后科研工作站、發(fā)改委基因檢測技術(shù)應(yīng)用示范中心、國家高新技術(shù)企業(yè)、福建省腫瘤高通量測序工程研究中心等資質(zhì)，GMP標(biāo)準(zhǔn)廠房獲得國家藥監(jiān)局（NMPA）和歐盟ISO13485資質(zhì)認(rèn)證；公司擁有ADx-ARMS?、Super-ARMS?、ddCapture?、ADx-HANDLE?等核心技術(shù)，核心技術(shù)獲得中國、美國、歐盟、日本授權(quán)，榮獲國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎二等獎、中國專利獎銀獎；公司產(chǎn)品覆蓋具備精準(zhǔn)醫(yī)療條件的各大癌種，多個產(chǎn)品至今尚無競品，除了在國內(nèi)三甲醫(yī)院大規(guī)模應(yīng)用外，部分產(chǎn)品在日本、韓國獲批上市并進(jìn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)保，開創(chuàng)了我國腫瘤伴隨診斷海外獲批的先例。此外，公司下設(shè)廈門艾德醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所、上海廈維醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，擁有醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證、通過美國病理學(xué)會（CAP）認(rèn)證和ISO15189認(rèn)可，專業(yè)從事第三方臨檢服務(wù)。目前全球數(shù)十個國家和地區(qū)的客戶選擇了艾德產(chǎn)品和服務(wù)，每年有數(shù)十萬腫瘤患者從中受益。此外，公司瞄準(zhǔn)行業(yè)創(chuàng)新源頭，以伴隨診斷賦能原研藥物臨床，是眾多頂級藥企腫瘤藥物開發(fā)的戰(zhàn)略合作伙伴，是國際知名的民族品牌。